การกระตุ้นการกระตุ้น CH ของแพลเลเดียมของอะมิโนแอลกอฮอล์เบื้องต้น

การกระตุ้นการกระตุ้น CH ของแพลเลเดียมของอะมิโนแอลกอฮอล์เบื้องต้น

Anonim

โดย Heather Zeiger

(Phys.org) - โครงร่างสังเคราะห์จำนวนมากเพื่อผลิตสารชีวโมเลกุลหรือเภสัชภัณฑ์เริ่มต้นด้วยวัสดุเริ่มต้นที่เรียบง่ายซึ่งสามารถทำหน้าที่เป็นแกนนำในการทำปฏิกิริยาทางเคมีหลายชนิด โดยอุดมคติแล้ววัสดุเริ่มต้นเหล่านี้สามารถใช้งานได้หลายวิธีเพื่อผลิตสารประกอบที่หลากหลาย

โมเลกุลระดับหนึ่งที่พิสูจน์ได้ว่ายากในการใช้งานคือเอมีนอะลิฟาติกหลัก มีชีวโมเลกุลและเวชภัณฑ์หลายอย่างที่ต้องการเอมีนหลักเป็นส่วนหนึ่งของโครงสร้าง อย่างไรก็ตามเอมีนนั้นมีปฏิกิริยาสูงในขณะที่คาร์บอนอะลิฟาติกไม่ได้เป็น ตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะที่ใช้ในการกระตุ้นพันธะ CH มักจะทำปฏิกิริยากับเอมีนหลักแทน ตัวอย่างหนึ่งคือ cyclometallation ปฏิกิริยา palladium-catalyzed ที่กระตุ้นพันธะ CH ในสถานะของแอลกอฮอล์และเอมีนที่สอง

Jonas Calleja, Daniel Pla, Timothy W. Gorman, Victoriano Domingo, Benjamin Haffemayer และ Matthew J. Gaunt จากมหาวิทยาลัยเคมบริดจ์ได้พบวิธีแก้ไขปัญหาทั่วไป พวกเขาแสดงให้เห็นว่าพันธะ CH ของแอลกอฮอล์อะมิโนแอลกอฮอล์สามารถใช้งานได้กับหลากหลาย substituents ผ่านปฏิกิริยา cyclometallation แพลเลเดียม - เร่งปฏิกิริยาโดยการใช้งานชั่วคราวแอลกอฮอล์อะมิโนเช่นว่า amine ขัดขวางจากการทำปฏิกิริยากับแพลเลเดียม พวกเขาใช้เส้นทางสังเคราะห์ของพวกเขาเพื่อสร้างสารประกอบที่แตกต่างกันถึงหกสิบชนิดรวมถึงยาที่เป็นที่รู้จักสำหรับโรคเส้นโลหิตตีบหลายเส้น, fingolimod งานของพวกเขาปรากฏใน เคมีธรรมชาติ

โดยทั่วไปนักเคมีจะใช้กลุ่มการป้องกันบางอย่างเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดปฏิกิริยาที่ไซต์ปฏิกิริยาต่าง ๆ จากไซต์เป้าหมาย อย่างไรก็ตามการปกป้องกลุ่มอาจลบได้ยากโดยไม่ทำลายโมเลกุลเวลาในการคิดต้นทุนและทำให้ได้รับผลตอบแทนต่ำ การวิจัยของ Gaunt และคณะเริ่มต้นด้วยแอลกอฮอล์อะมิโนที่มีตัวหลัก –OH ซึ่งเป็นตัวหลัก –NH 2 และอะตอมคาร์บอนที่ถูกแทนที่อย่างเต็มที่ นี่เป็นชิ้นส่วนทั่วไปของโครงสร้างที่ซับซ้อนมากขึ้นซึ่งมองเห็นโมเลกุลที่สำคัญทางชีววิทยามากมาย พวกเขาต้องการใช้งานภูมิภาคอะลิฟาติกในขณะที่ยังคงรักษาเอมีนหลักและแอลกอฮอล์

ปัญหาคือว่าเอมีนประสานกับโลหะได้อย่างไร ในการกระตุ้นพันธะ CH ของแพลเลเดียม - เร่งปฏิกิริยา, เอมีนประสานกับแพลเลเดียมและเมื่อเอมีนสองตัวประสานงานกับโลหะมันจะก่อให้เกิดความเสถียร bis (amine) Pd (II) ที่ซับซ้อนทำให้ไม่มีปฏิกิริยาใด ๆ ต่อเป้าหมายคาร์บอน

เพื่อป้องกันไม่ให้เอมีนหลักเกิดเป็นคอมมิชชัน bis (amine) Pd (II) Gaunt และคณะ ทำปฏิกิริยากับอะมิโนแอลกอฮอลล์ด้วย "steric tether" ในกรณีนี้ cyclohexanone ล่ามนี้จะเชื่อมออกซิเจนชั่วคราวจากแอลกอฮอล์ปฐมภูมิไปยังเอมีนหลักทำให้มันกลายเป็นเอมีนรอง การวิจัยก่อนหน้านี้ของกลุ่มนี้แสดงให้เห็นว่าเอมีนทุติยภูมิไม่ประสานงานกับแพลเลเดียมอย่างรวดเร็วทำให้เกิดปฏิกิริยาที่จะเกิดขึ้น

พวกเขาทดสอบกลไกของพวกเขาด้วยปฏิกิริยา acetoxylation พวกเขาพบว่าพันธะไฮโดรเจนระหว่างไฮโดรเจนเอมีนที่สองและลิแกนด์อะซิเตทช่วยป้องกันการก่อตัวของ Bis (Amine) Pd (II) ที่ซับซ้อน นอกจากนี้พวกเขายังระบุอีกว่าจำเป็นต้องใช้สารเคมีออกซิแดนท์ iodosobenzene diacetate เพื่อให้เกิดปฏิกิริยาที่ดีที่สุดและรับผลตอบแทนที่ดี ผลการวิจัยพบว่ารูปแบบการเกิดปฏิกิริยาของพวกเขานั้นมีผลบังคับใช้อย่างกว้างขวางในอะมิโนแอลกอฮอล์หลายชนิดที่มีสารตั้งต้นที่หลากหลายบนคาร์บอนที่ใช้แทน

ขั้นตอนต่อไปคือการดูว่ากลไกการเกิดปฏิกิริยานี้ทำงานโดยการเชื่อมพันธะ CH กับหน่วยย่อยทางชีววิทยาอื่น ๆ หรือไม่ พวกเขาลองชิมแอลกอฮอล์อะมิโนที่หลากหลายของ CH ความแตกต่างอย่างหนึ่งของโครงการนี้และ acetoxylation คือการใช้ cis -3, 5-dimethyl cyclohexanone ในขณะที่เชื้อ steric tether ให้ผลตอบแทนที่ดีกว่าน่าจะเป็นเพราะ cyclohexanone ทดแทนเมธิลเพิ่มระบบขัดขวางเพิ่มเติม steric เข้าสู่ระบบ ที่สำคัญปฏิกิริยานี้ทำงานกับกลุ่ม aryl ที่มีความหลากหลายของ substituents รวมถึงการถอนอิเล็กตรอนและกลุ่มบริจาคอิเล็กตรอน

Gaunt และคณะ จากนั้นทดสอบกลไกการสังเคราะห์ของพวกเขาโดยการทำคาร์โบนิลไลต์ CH แบบแพลเลเดียม - ตัวเร่งปฏิกิริยา ด้วยการให้อนุพันธ์ของอะมิโนแอลกอฮอลล์หลายตัวในบรรยากาศของคาร์บอนมอนอกไซด์พวกเขาก็สามารถสร้าง pyrrolidinones ได้ Pyrrolidiones เป็นคีโตน heterocyclic ห้าสมาชิกซึ่งประกอบด้วยเอมีนที่สองและพบได้ในสารประกอบทางชีวภาพและยาหลายชนิด พวกเขาพบว่าปฏิกิริยานี้ทำหน้าที่ได้ดีที่สุดเมื่อมีเกลือเงินและส่วนผสมของอากาศอยู่ที่ 6.25% CO

ในที่สุด Gaunt และคณะ ดำเนินการ alkenylation ch แพลเลเดียม - เร่งปฏิกิริยาของอนุพันธ์แอลกอฮอล์อะมิโนหลาย โดยทั่วไปแล้ว Alkenylation เป็นปฏิกิริยาการก่อตัวของพันธะคาร์บอน - คาร์บอนที่ยากมาก แต่ด้วยการใช้กลยุทธ์ที่คล้ายกันกับปฏิกิริยาคาร์บอไลเลชันพวกเขาก็สามารถผลิต pyrrolidines ได้หลายตัวในอัตราผลตอบแทนที่ดี พวกเขาพบว่าปฏิกิริยานี้ต้องใช้ซิลเวอร์อะซิเตท, ไตรฟลูโอโรเอธิลอะคริเลทและ Li 3 PO 4 เพื่อให้ได้ผลผลิตที่ดี

งานวิจัยนี้แสดงให้เห็นว่าแอลกอฮอล์อะลิฟาติกอะมิโนแอลกอฮอล์ง่าย ๆ สามารถเปลี่ยนเป็นเอมีนเชิงซ้อนได้หลากหลายและมีผลกระทบต่อการเพิ่มประสิทธิภาพและลดความซับซ้อนของโครงร่างสังเคราะห์ที่ต้องเปิดใช้งาน CH ต่อหน้าเอมีนหลัก ผลกระทบของการวิจัยนี้แสดงให้เห็นในการสังเคราะห์แบบจำลองของพวกเขาของสารเคมียา, fingolimod (ชื่อทางการค้า: Gilenya) ซึ่งพวกเขาประสบความสำเร็จในการทำสารประกอบในผลผลิตสูง เส้นทางของพวกเขานั้นคล่องตัวกว่าวิธีทั่วไปในการสร้าง fingolimod